新聞動態(tài)
2018年10月，全球第一款RNA藥物onpattro?獲批上市，這是諾貝爾獎成果從概念走向?qū)嶋H治療用途的一個里程碑。多年來的技術發(fā)展和積累，核酸藥物作為新一代治療方法初露崢嶸，隨著mRNA疫苗的獲批，RNA藥物進入蓬勃發(fā)展期。
為了確保這些RNA分子能夠有效地進入細胞并發(fā)揮作用，脂質(zhì)納米粒功不可沒。它可以保護RNA分子不被體內(nèi)酶分解，將其輸送到體內(nèi)特定部位。脂質(zhì)納米粒的成分通常包括膽固醇、輔助磷脂（DSPC，DOPE等）、聚乙二醇化脂質(zhì)（DMG-mPEG20000，DSPE-mPEG2000以及陽離子脂質(zhì)（DOTAP，DOTMA，D-Lin-MC3-DMA等）。
脂質(zhì)體，作為脂質(zhì)納米粒的前身。它們是由磷脂雙分子層自發(fā)形成的封閉小囊泡，與細胞膜結構相似，可以模擬細胞膜的性質(zhì)。脂質(zhì)體于20世紀60年代被Bangham等人發(fā)現(xiàn)，最初是用作研究細胞膜結構和功能的簡便模型，隨著技術的進步和更深入的研究，脂質(zhì)體逐漸發(fā)展為一種潛在的藥物遞送載體。由于其兩親性的結構，脂質(zhì)體可以攜帶多種不同的藥物。親水性藥物可以封閉在脂質(zhì)體的水性內(nèi)部區(qū)域，而疏水性藥物可以包裹在脂雙層的烴鏈區(qū)域中，如下圖。
用于藥物遞送的脂質(zhì)體主要由各類磷脂和膽固醇構成，其中磷脂（甘油磷脂和鞘磷脂）是其基本骨架。甘油磷脂是以甘油為骨架的脂質(zhì)，鞘磷脂是以鞘氨醇為骨架的脂質(zhì)，下圖是甘油磷脂和鞘磷脂的基本結構。
甘油磷脂結構示意圖
鞘磷脂結構示意圖
注：R1和R2可以是飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸，如月桂酸、棕櫚酸、油酸、芥酸等。R3在不同的pH值下可以是中性的磷脂酰膽堿（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE），也可以是負荷電的磷脂酰絲氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、磷脂酸（PA）、磷脂酰甘油（PG）。
膽固醇是一種兩親性中性脂質(zhì)，可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)雙分子層的流動性，通過增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，減少藥物的泄露，起到延長和控制藥物釋放的作用。
除了磷脂和膽固醇，脂質(zhì)體還可以添加多糖（如寡聚糖、殼聚糖、透明質(zhì)酸）和表面活性劑等膜材料，以提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性并調(diào)控藥物的釋放。
根據(jù)不同的結構和性能，脂質(zhì)體可以分為單層脂質(zhì)體、多層脂質(zhì)體和多囊脂質(zhì)體等類型。此外，根據(jù)脂質(zhì)體所帶電荷，可以分為陽離子脂質(zhì)體（如DOTAP）、陰離子脂質(zhì)體（如DOPS）和中性脂質(zhì)體（如DSPE）。根據(jù)不同的功能，還有長循環(huán)脂質(zhì)體、糖基修飾脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體和彈性脂質(zhì)體等。
脂質(zhì)體屬于熱不穩(wěn)定體系，容易出現(xiàn)藥物泄露和降解等問題。為了實現(xiàn)靶向治療，穩(wěn)定性是脂質(zhì)體不可或缺的因素。脂質(zhì)體的穩(wěn)定性包括物理穩(wěn)定性、化學穩(wěn)定性和生物穩(wěn)定性。物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性通常是指脂質(zhì)體制劑在一定時間內(nèi)保持其特性的能力。磷脂容易發(fā)生化學降解反應，如酯鍵水解和不飽和酰基鏈的過氧化反應，這些現(xiàn)象會影響脂質(zhì)體制劑的長期穩(wěn)定性。另外，為了保持脂質(zhì)體囊泡結構的完整，需要平衡脂質(zhì)體內(nèi)部和脂質(zhì)體之間的各種相互作用力。選擇飽和磷脂或低飽和度的磷脂、合適的雙層濃度、適當?shù)木彌_液種類，以及添加抗氧化劑、金屬螯合劑和冷凍保護劑等都可以增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。
生物穩(wěn)定性指的是在血清蛋白存在的情況下，脂質(zhì)體能夠保持其完整性。在血液中，脂質(zhì)體與血清蛋白結合后，會發(fā)生調(diào)理作用，導致脂質(zhì)體被快速清除。為了增強生物穩(wěn)定性，可以添加聚乙二醇（PEG）等物質(zhì)來避免調(diào)理作用，延長脂質(zhì)體在血液中的循環(huán)時間。
脂質(zhì)體在結構上與生物膜相似，具有很好的生物相容性，脂質(zhì)體作為藥物載體，具有以下優(yōu)勢：
1. 可以攜帶不同種類的藥物/基因：脂質(zhì)體特殊的雙分子層結構，可以封閉和保護多種不同類型的藥物和基因，包括水溶性和脂溶性藥物。
2. 具有不同途徑給藥的潛力：脂質(zhì)體可以通過不同的途徑進行給藥，包括口服、注射、局部應用等，可以根據(jù)具體需要選擇最適合的給藥途徑。
3. 防止化學和生物降解：脂質(zhì)體與細胞膜結構相似，可以保護藥物免受化學和生物降解的影響，延長藥物的半衰期，提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。
4. 降低藥物的非特異性副作用和毒性：脂質(zhì)體可以將藥物封閉在內(nèi)部，減少藥物對非靶向組織的影響，降低非特異性副作用和毒性，提高藥物的療效和治療指標。
5. 多功能性的化學修飾和靶向能力：脂質(zhì)體可以進行化學修飾，通過附著特定的配體或功能基團實現(xiàn)靶向效果，提高藥物的靶向性和選擇性。
6. 生物降解、無毒材料相容：脂質(zhì)體可以與可生物降解且無毒的材料相容，減少對人體的不良影響。
由于脂質(zhì)體具有良好的生物相容性、無毒性和多樣化的藥物攜帶能力，脂質(zhì)體在藥物遞送系統(tǒng)中具有廣泛的應用前景。Doxil的研究成功，鼓舞了脂質(zhì)體載藥體系的研究與開發(fā)，因而脂質(zhì)體被廣泛應用于各大疾病治療領域。
脂質(zhì)體在藥物遞送領域中最主要的應用是癌癥治療。癌癥是一種身體健康細胞失控分裂的疾病，被認為是本世紀的一大醫(yī)學挑戰(zhàn)。通常來講，腫瘤部位的血管通透性通常更高，脂質(zhì)體可以通過毛細血管上皮細胞靶向進入腫瘤組織，此外，脂質(zhì)體結構具有高度的靈活性，可以修飾各種聚合物和配體等，提高穩(wěn)定性的同時實現(xiàn)更好的靶向效果。脂質(zhì)體能夠攜帶具有不同物理化學特性的藥物，因此被認為是納米醫(yī)學中藥物遞送和癌癥治療的理想選擇。在癌癥治療領域，脂質(zhì)體載藥體系顯示出了巨大的潛力。多年來，隨著研究的深入，脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物載體的治療途徑和方法也越來越廣泛，目前已有一些用于癌癥治療的藥物如Marqibo?（長春新堿）、力樸素（紫杉醇）和Onivyde?（伊立替康）等。
另一個重要的應用領域是抗真菌治療。真菌感染對人類健康構成越來越大的威脅，尤其對于免疫缺陷人群，侵襲性真菌感染的發(fā)病率和死亡率尤為突出。生物膜作為真菌的天然屏障，會影響抗真菌藥物對菌體的作用，降低藥物的攝取，使得抗真菌藥物難以發(fā)揮效用。脂質(zhì)體作為藥物載體具有良好的生物相容性，可以降低藥物的毒副作用。與生物膜相似的結構能夠與微生物細胞質(zhì)膜融合，將高濃度的藥物釋放到細胞膜或細胞質(zhì)中，實現(xiàn)更高效的輸送和避免藥物外排。目前用于抗真菌治療的藥物有兩性霉素B類脂質(zhì)體，如Ambisome?、Abelcet?和Amphotec?等。
除了癌癥治療和抗真菌治療，脂質(zhì)體在其他領域也有廣泛的應用。例如在眼部疾病治療中，使用脂質(zhì)體載藥體系治療眼部感染。此外，脂質(zhì)體還可用于抗瘧疾治療、制備脂質(zhì)體疫苗（如流感疫苗）、克服生物屏障（如血腦屏障，治療阿爾茨海默?。┑确矫嫒〉昧瞬诲e的成果。
然而，脂質(zhì)體的大規(guī)模生產(chǎn)一直面臨挑戰(zhàn)，且成本較高，這導致脂質(zhì)體在市場上的定位偏高。盡管如此，隨著科學技術的進步，人們對脂質(zhì)體和納米醫(yī)學作為藥物遞送系統(tǒng)持續(xù)發(fā)展的期望依然很高。
蘇州昊帆生物股份有限公司成立于2003年，專注于縮合劑、多肽藥物、抗體偶聯(lián)藥物的雙官能試劑以及脂質(zhì)體膜材等領域。在脂質(zhì)體領域，本公司可以為脂質(zhì)體科研工作者提供種類豐富的各類磷脂試劑和相關膜材，歡迎來電垂詢（具體產(chǎn)品見表1）。
表1 昊帆的脂質(zhì)體膜材產(chǎn)品
參考文獻：
[1]Pattni,B.S.;Chupin,V.V.;TorchilinV.P.NewDevelopmentsinLiposomalDrugDelivery[J].Chem.Rev.2015,115,10938-10966.
[2]楊福愉.脂質(zhì)體（Liposome）在生物膜研究和藥物學方面的應用[J].生物化學與生物物理進展.1977,06,36-40.
[3]Tenchov,R.;Bird,R.;Zhou,Q.Q.;etal.LipidNanoparticles─FromLiposomestomRNAVaccineDelivery,aLandscapeofResearchDiversityandAdvancement[J].ACSNano.2021,15,16982-17015.
[4]Liu,P.;Chen,G.L.;Zhang,J.C.AReviewofLiposomesasaDrugDeliverySystem:CurrentStatusofApprovedProducts,RegulatoryEnvironments,andFuturePerspectives[J].Molecules.2022,27,1372-1394.
[5]劉揚,呂萬良,張強.脂質(zhì)體及納米粒藥物遞送系統(tǒng)的研究進展[J].中國醫(yī)學科學院學報.2006,28,583-589.
[6]Hussain,A.;Singh,S.;Sharma,D.;etal.Elasticliposomesasnovelcarriers:recentadvancesindrugdelivery[J].IntJNanomedicine.2017,12,5087-5108.
[7]Torchilin,V.P.Recentadvanceswithliposomesaspharmaceuticalcarriers[J].NatRevDrugDiscov.2005,4,145–160.
[8]Filipczak,N.;Pan,J.Y.;Yalamarty,S.S.K.;etal.Recentadvancementsinliposometechnology[J].AdvancedDrugDeliveryReviews.2020,156,4-22.
[9]Large,D.E.;Abdelmessih,R.G.;Fink,E.A.;etal.Liposomecompositionindrugdeliverydesign,synthesis,characterization,andclinicalapplication[J].AdvancedDrugDeliveryReviews.2021,176,113851
[10]黃梓源,孫玉琦,胡海洋,莊蕊,徐琪,陳大為.脂質(zhì)體制劑學穩(wěn)定性的研究技術與方法[J].藥學學報,2016,51,356-361.
[11]Samad,A.;Sultana,Y.;Aqil,M.LiposomalDrugDeliverySystems:AnUpdateReview[J].CurrentDrugDelivery.2007,4,297-305.
[12]Ebrahim,S.;Peyman,G.A.;Lee,P.J.ApplicationsofLiposomesinOphthalmology[J].SurvOphthalmol.2005,50,167-182.
[13]Nsairat,H.;Khater,D.;Sayed,U.;etal.Liposomes:structure,composition,types,andclinicalapplications[J].Heliyon.2022,8,9394.
[14]Rommasi,F.;Esfandiari,N.LiposomalNanomedicine:ApplicationsforDrugDeliveryinCancerTherapy[J].NanoscaleResLett.2021,16,95.
[15]陳水生,周可倩,李曉東,呂權真,俞媛.納米藥物遞釋系統(tǒng)在抗真菌感染治療中的應用及機制.藥學學報,2021,56,1893-1901.
