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混合酸酐法合成酰胺簡(jiǎn)介
混合酸酐法是50年代初期發(fā)展起來的。開始是用?；被嵬?/span>二苯基磷酸形成的混合酸酐，然后是用同二芐基磷酸形成混合酸酐以及同苯甲酸形成的混合酸酐。當(dāng)芐氧羰基氨基酸同苯甲酸形成的混合酸酐與氨基組分反應(yīng)時(shí)，會(huì)形成氨基組分被苯甲酰化的副產(chǎn)物。為了抑制這個(gè)副反應(yīng)，后來還改用了同羧基碳原子上電子密度較高的或空間位阻較大的其他羧酸形成的混合酸酐。另一方面，Wielnad和Boisosnnas則發(fā)展了用酰基氨基酸的三乙胺鹽與等當(dāng)量氯甲酸乙酯反應(yīng)形成混合酸酐，它同氨基組分能得到高的接肽產(chǎn)率。而用同氯甲酸異丁酯反應(yīng)形成的混合酸酐則可以進(jìn)一步提高產(chǎn)率。這也就是后來成功地廣泛用于多肽合成中的混合酸酐法。混合酸酐法分別介紹如下：
（1）氯甲酸酯法：主要應(yīng)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應(yīng)生成混合酸酐,而后再與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。這一反應(yīng)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，有時(shí)會(huì)停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反應(yīng)；這一反應(yīng)也可用于無取代酰胺的合成。
（2）羰基二咪唑法：應(yīng)用羰基二咪唑(CDI)與羧酸反應(yīng)得到活性較高的?；溥?，許多酰基咪唑有一定的穩(wěn)定性，有時(shí)可以分離出來。但一般來說其不用分離，反應(yīng)液直接與胺一鍋反應(yīng)制備相應(yīng)的酰胺；文獻(xiàn)報(bào)道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反應(yīng)得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽(CBMIT)的縮合性能更好。該類反應(yīng)由于CDI或CBMIT會(huì)和過量的胺反應(yīng)得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴(yán)格控制在1當(dāng)量。
（3）磺酰氯法：另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），對(duì)甲苯磺酰氯（TsCl）和對(duì)硝基苯磺酰氯（NsCl）, 對(duì)硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反應(yīng)生成活性更高的混合酸酐，一般二級(jí)胺和三級(jí)胺，甚至位阻很大的胺都能順利反應(yīng)。
（4）Boc酸酐法：通過酸與Boc酸酐反應(yīng)得到的混合酸酐與氨反應(yīng)可得到相應(yīng)的伯酰胺。
（5）二苯基次膦酰氯法：通過酸與二苯基次膦酰氯得到混合酸酐，再與氨反應(yīng)得到相應(yīng)得酰胺。Ph2P(O)Cl可以通過形成二苯基膦羧混酐(DPP)來活化羧酸 。該混酐在合成中比兩個(gè)羧酸的混酐更有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)橛H核試劑更易進(jìn)攻羰基，解決了兩個(gè)羧酸混酐反應(yīng)時(shí)的位置選擇問題。另外，該混酐具有更強(qiáng)的親電能力，并且該混酐很快生成，縮短了反應(yīng)時(shí)間。DPP可用于制備烷基羧酸的酰胺 ，一級(jí)胺要比二級(jí)胺的產(chǎn)率高。
（6）2，4，6-三氯苯甲酰氯法：通過酸與2，4，6-三氯苯甲酰氯反應(yīng)得到混合酸酐，再與氨反應(yīng)得到酰氨。
混合酸酐法的優(yōu)點(diǎn)是方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)速度快，比較容易得到高純度的肽，產(chǎn)率一般也不錯(cuò)。而且氯甲酸酯試劑的制備不難，價(jià)格便宜。如果從經(jīng)濟(jì)角度考慮，對(duì)于肽的大量制備，混合酸酐法可以說是最廉價(jià)的方法，因此也是較常用的方法。
