新聞動(dòng)態(tài)
叔丁基是一類(lèi)空間位阻大,對(duì)堿和親核試劑穩(wěn)定的保護(hù)基,被廣泛用于羧酸和醇的保護(hù),因其出色的穩(wěn)定性,成為了固相合成中正交保護(hù)策略的重要組成部分。目前常用的叔丁基引入試劑有異丁烯和叔丁基三氯乙酰亞胺酯,前者為氣體,易燃且操作儲(chǔ)存不方便,后者吸濕性嚴(yán)重且具有熱不穩(wěn)定性,限制了這些試劑的進(jìn)一步應(yīng)用。鑒于此,Kunishima團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新型的穩(wěn)定性高的叔丁基引入試劑2,4,6-三叔丁氧基-1,3,5-三嗪,簡(jiǎn)稱(chēng)TriAT-tBu。
TriAT-tBu(結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1)是一種非吸濕性的結(jié)晶固體,無(wú)刺激性和過(guò)敏性,在空氣中暴露長(zhǎng)達(dá)一年仍保持穩(wěn)定,便于儲(chǔ)存和操作。

圖1 TriAT-tBu結(jié)構(gòu)式
TriAT-tBu的作用機(jī)制如下:以醇的叔丁基化反應(yīng)為例,TriAT-tBu在溶液中迅速釋放叔丁基正離子,然后經(jīng)由以下兩種途徑實(shí)現(xiàn)叔丁基化。
途徑一:
叔丁基正離子直接與醇,得到相應(yīng)的叔丁基醚,反應(yīng)速度快;
途徑二:
叔丁基正離子被溶液中的質(zhì)子接受體奪去氫質(zhì)子,生成異丁烯,再與醇進(jìn)行反應(yīng)得到叔丁基醚,反應(yīng)速率較慢。
Kunishima團(tuán)隊(duì)對(duì)反應(yīng)進(jìn)程進(jìn)行了全程監(jiān)測(cè),其中,途徑一是在TriAT-tBu加入至完全消失這個(gè)階段的主要反應(yīng)途徑,也是能夠快速得到產(chǎn)物的主要原因。途徑二則是在TriAT-tBu消失后,需要通過(guò)異丁烯來(lái)釋放叔丁基正離子繼續(xù)完成反應(yīng),但反應(yīng)效率會(huì)低很多。因此,在使用TriAT-tBu過(guò)程中,為抑制異丁烯的生成,采用配成溶液后緩慢滴加的方式,以降低反應(yīng)體系濃度,提高反應(yīng)效率。

圖2 TriAT-tBu的作用機(jī)制
在酸催化劑存在下,TriAT-tBu會(huì)釋放叔丁基正離子,有效實(shí)現(xiàn)醇和羧酸的叔丁基保護(hù)。
1. 與醇生成叔丁基醚
與醇類(lèi)的叔丁基化反應(yīng)時(shí),需二氯甲烷做溶劑,以及三氟甲磺酸或三氟甲磺酸鈧等為酸催化劑的體系下進(jìn)行。而醚類(lèi)溶劑如四氫呋喃等不能充當(dāng)有效的反應(yīng)介質(zhì)。TriAT-tBu對(duì)伯醇和仲醇表現(xiàn)出高反應(yīng)活性,同時(shí)能兼容TBDPS、Boc(僅限用三氟甲磺酸鈧為催化劑時(shí))等多種官能團(tuán),且手性化合物不會(huì)發(fā)生消旋,然而,叔醇難以與TriAT-tBu反應(yīng)得到相應(yīng)的叔丁基醚。

圖3 TriAT-tBu與醇的叔丁基化反應(yīng)
2. 與羧酸生成叔丁酯
與羧酸反應(yīng)時(shí),三氟甲磺酸鈧只能以中等收率得到叔丁酯,而硫酸則能更高效的促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行,無(wú)論是脂肪酸還是芳香酸都可以順利轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的叔丁酯,展現(xiàn)出良好的底物適用性。

圖4 TriAT-tBu與羧酸的叔丁基化反應(yīng)
綜上,新型叔丁基化試劑TriAT-tBu具有穩(wěn)定性高,非吸濕性,操作便捷等優(yōu)勢(shì),可以在酸催化劑的作用下以中等至優(yōu)秀的收率實(shí)現(xiàn)醇或羧酸的叔丁基保護(hù),其開(kāi)發(fā)不僅彌補(bǔ)了傳統(tǒng)試劑的不足,同時(shí)也為合成化學(xué)中引入叔丁基提供了新的思路,具有重要的科研與應(yīng)用價(jià)值。
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參考文獻(xiàn):
[1] Yamada, K.; Fujita, H.; Kunishima, M., et al. Development of a Triazine-Based tert-Butylating Reagent, TriAT-tBu [J]. Eur. J. Org. Chem. 2016, 23, 4093?4098.
