新聞動(dòng)態(tài)
Cbz是最常用的氨基保護(hù)基之一（式1），其優(yōu)勢(shì)在于引入和脫除都很便利，而且Cbz保護(hù)基的引入通常使得保護(hù)產(chǎn)物易于結(jié)晶且穩(wěn)定性提高，易通過結(jié)晶法純化。
式1
Cbz保護(hù)基引入方法較多，最常用的方法是在堿性條件下與氯甲酸芐酯（Cbz-Cl）反應(yīng)生成N-Cbz保護(hù)的氨基化合物（式2），除Cbz-Cl外，N-芐基琥珀酰亞胺碳酸酯Cbz-Osu、4-硝基苯基碳酸芐酯（Cbz-ONB）等活化酯也可用作芐氧羰基的引入試劑。
式2
使用Cbz-Cl在堿性條件下引入Cbz時(shí)，通常要控制pH在8~10之間，pH過低會(huì)導(dǎo)致Cbz-Cl分解，pH過高則可能會(huì)引起氨基酸消旋化。因此，堿在此過程中不僅充當(dāng)縛酸劑中和產(chǎn)生的HCl，還要維持反應(yīng)體系pH的穩(wěn)定，這在規(guī)?；a(chǎn)上具有一定難度。Abell團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種Na2CO3: NaHCO3=2:1的混合堿緩沖體系，能有效維持pH在8-10范圍內(nèi)，適用于多種手性氨基酸的Cbz保護(hù)（式3）。
式3
此外，Sureshbabu團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種在仲酰胺氮上引入Cbz保護(hù)基的便捷方法（式4），在堿LiHMDS（雙三甲基硅基氨基鋰）的作用下，仲酰胺與Cbz-Cl反應(yīng)順利實(shí)現(xiàn)N-Cbz保護(hù)。
式4
Cbz保護(hù)基在非堿性條件下同樣可以溫和、高效地進(jìn)行N-Cbz保護(hù)。
Cbz-Cl/I2/MeOH
Varala團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種碘催化的高效引入Cbz保護(hù)基的方法，催化量的碘單質(zhì)充當(dāng)路易斯酸，在結(jié)構(gòu)和電子特性差異顯著的胺類化合物中溫和、高效的引入Cbz保護(hù)基（式5）。
式5
Cbz-Cl/PEG-600
黃海洪教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種高效、環(huán)保且具有化學(xué)選擇性的Cbz保護(hù)基引入的方法（式6），該方法以綠色低毒的PEG-600為反應(yīng)介質(zhì)，脂肪胺和芳香胺與Cbz-Cl反應(yīng)，均能以高收率得到相應(yīng)的N-Cbz衍生物。
式6
Cbz保護(hù)基的脫除方法多樣，催化氫解是最主要的脫除方式。在底物含有其他敏感基團(tuán)時(shí)，可考慮在酸性、堿性或其他條件下進(jìn)行選擇性脫保護(hù)。
催化氫解包括催化氫化和轉(zhuǎn)移氫化，均適用于Cbz的脫除，通常情況下，在氫源足夠時(shí)會(huì)生成二氧化碳和甲苯；氫源不足的情況下，則會(huì)發(fā)生副反應(yīng)，生成N-芐基保護(hù)的三級(jí)胺。若體系內(nèi)同時(shí)存在Boc2O，可實(shí)現(xiàn)N-Cbz保護(hù)一步轉(zhuǎn)化成N-Boc衍生物，且芐醚等易還原官能團(tuán)不受影響（式7）。
式7
另外，Pd-C/NaBH4/MeOH的組合也是一種便捷的脫Cbz方法（式8），該方法通過現(xiàn)場(chǎng)生成氫氣的方式，簡(jiǎn)單快速的脫除Cbz，且對(duì)眾多常規(guī)保護(hù)基兼容性好。
式8
Cbz保護(hù)基在酸性條件下也很容易脫除，其中HBr/HOAc是常用的脫Cbz體系（式9），脫保護(hù)速度會(huì)隨HBr濃度增加而加快。
式9
同樣的，路易斯酸也可以用于脫N-Cbz保護(hù)，AlCl3/HFIP（六氟異丙醇）體系可以在硝基、雙鍵、芐基等敏感基團(tuán)存在下，溫和、安全的選擇性脫去Cbz保護(hù)，具有很好的底物適用性（式10）。
式10
在某些特定環(huán)境下，堿性條件也可以實(shí)現(xiàn)Cbz保護(hù)基的脫除，如對(duì)于N,N’-雙Cbz保護(hù)的二嗪酸化合物可以在堿性條件下選擇性脫去一個(gè)Cbz保護(hù)基（式11）。另外，在較高濃度的氫氧化鈉溶液中，卡那霉素A的中間體可以選擇性的脫去特定位置如N-3’’位的Cbz保護(hù)基。
式11
除了上述提到的脫保護(hù)方法外，還有許多可以在特定條件下進(jìn)行N-Cbz脫保護(hù)的方法，諸如低級(jí)醇（甲醇、乙醇等）可以用于脫去咪唑，吡唑類化合物上的N-Cbz保護(hù)基（式12），有機(jī)金屬試劑如n-Bu3SnH/AIBN體系，可以選擇性的脫去酰胺、含氮雜芳環(huán)的N-Cbz保護(hù)基，而脂肪胺等的Cbz保護(hù)不受影響。這些方法可作為常規(guī)脫Cbz方法的補(bǔ)充，本文不再詳述。
式12
總而言之，上述提到的脫Cbz方法各有優(yōu)缺點(diǎn)和適合場(chǎng)景，在復(fù)雜的有機(jī)合成反應(yīng)中，保護(hù)基的引入和脫除需要根據(jù)具體反應(yīng)底物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)選用合適的合成策略。
參考文獻(xiàn)：
[1] 徐秋霞. 谷胱甘肽的化學(xué)合成研究[D]. 東華大學(xué), 2010.
[2] Pehere, A. D.; Abell, A. D. An improved large scale procedure for the preparation of N-Cbz amino acids [J]. Tetrahedron Lett., 2011, 52, 1493-1494.
[3] Sureshbabu, P.; Azeez, S.; Kandasamy, J., et al. Synthesis of N-Cbz Amides and Their Applications in the Transamidation Reactions at Room Temperature [J]. Asian J. Org. Chem., 2022, 11.
[4] Varala, R.; Enugala, R.; Adapa, S. R.. Molecular Iodine-Catalyzed Efficient N-Cbz Protection of Amines [J]. J. Iran. Chem. Soc., 2007, 4, 370-374.
[5] Zhang, C. L.; Zhang, D. F.; Huang, H. H.; et al. A facile protocol for N-Cbz protection of amines in PEG-600 [J]. Chinese Chemical Letters, 2012, 23, 789-792.
[6] Cameron, M.; Wilson, R. D. The unexpected formation of N-benzylated tertiary amines from their corresponding CBZ-protected precursors [J]. APPL CATAL A-GEN, 2000, 203, 307-310.
[7] Bajwa, J. S. One-Pot Transformation of Benzyl Carbamates into t-Butyl Carbamates[J]. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2955-2956.
[8] Sultane, P. R.; Mete, T. B.; Bhat, R. G. A Convenient Protocol for the Deprotection of N-Benzyloxycarbonyl (Cbz) and Benzyl ester groups[J]. Tetrahedron Lett., 2015, 56, 2067-2070.
[9] Vinayagam, V.; Sadhukhan, S. K.; Kumar, T. V. H.; et al. Mild Method for Deprotection of the NBenzyloxycarbonyl (NCbz) Group by the Combination of AlCl3 and HFIP[J]. J. Org. Chem., 2024, 89, 5665-5674.
[10] Papadaki, E.; Georgiadis, D.; Tsakos, M. A Reliable Enantioselective Route to Mono-Protected N1-Cbz Piperazic Acid Building Block[J]. Molecules, 2020, 25, 5939.
[11] Chen, G. H.; Pan, P.; Li, Z. J.; et al. Selective deprotection of the Cbz amine protecting group for the facile synthesis of kanamycin A dimers linked at N-300 position[J]. Tetrahedron, 2009, 65, 5922-5927.
[12] Song, G. Q.; Huang, X. F.; Yang, B.; et al. Easy Removal of N-carboxybenzyl (Cbz) Protective Group by Low Carbon Alcohol[J]. Lett. Org. Chem., 2016, 13, 177-180.
[13] Bennasar, M. L.; Roca, T.; Padullés, A. Chemoselective Radical Cleavage of Cbz-Protected Nitrogen Compounds[J]. Org. Lett., 2003, 5, 569-572.
